圖為實(shí)驗(yàn)人員在進(jìn)行測(cè)序作業(yè)。

華大智造供圖

基因序列的不同決定了生物多樣性和人在這個(gè)世界上的表現(xiàn)形式。解碼基因的奧秘，離不開(kāi)先進(jìn)的基因測(cè)序儀器。然而，我國(guó)基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)仍處于跟跑階段，上游的測(cè)序儀器基本上依賴(lài)進(jìn)口，核心技術(shù)被少數(shù)外國(guó)企業(yè)把持。

2018年，深圳華大智造科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“華大智造”）發(fā)布了一款我國(guó)自主研發(fā)的超高通量基因測(cè)序儀——“MGISEQ—T7”。這是目前全球單日生產(chǎn)能力最強(qiáng)的基因測(cè)序儀，其單日數(shù)據(jù)產(chǎn)量可達(dá)6TB，6臺(tái)機(jī)器可在1年內(nèi)完成10萬(wàn)人的基因組測(cè)序工作，每GB數(shù)據(jù)的測(cè)序成本全球最低。

華大智造是全球第三家自主研發(fā)并量產(chǎn)臨床級(jí)高通量基因測(cè)序儀的公司，它是如何從無(wú)到有、從弱到強(qiáng)的？

隨著測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，基因測(cè)序在臨床和科研上都有著廣泛的應(yīng)用

我們的生命來(lái)自于一個(gè)如針尖般微小的受精卵細(xì)胞，經(jīng)過(guò)50到60次的指數(shù)級(jí)復(fù)制，增至約100萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞。除極少數(shù)復(fù)制錯(cuò)誤，幾乎所有細(xì)胞里的DNA都完全一樣。

DNA是由4種不同的堿基“A、T、C、G”根據(jù)不同的序列組成的雙螺旋結(jié)構(gòu)。如同“0、1”作為信息的基本單元一樣，“A、T、C、G”作為生命的“密碼”，為人類(lèi)認(rèn)識(shí)生命打開(kāi)了一扇大門(mén)。

可是，人類(lèi)基因組包含30億個(gè)堿基、約2.5萬(wàn)多個(gè)基因，如果將這30億個(gè)堿基的序列印刷成冊(cè)，以每頁(yè)3000個(gè)印刷符號(hào)計(jì)，將有100萬(wàn)頁(yè)！

上世紀(jì)90年代啟動(dòng)的人類(lèi)基因組計(jì)劃，旨在通過(guò)測(cè)出人類(lèi)基因組DNA的30億個(gè)堿基對(duì)的序列，破譯人類(lèi)的全部遺傳信息。經(jīng)過(guò)10多年的努力，耗資30億美元，人類(lèi)基因組計(jì)劃才宣告完成。

之后，隨著測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，基因測(cè)序的耗時(shí)和成本明顯下降。華大集團(tuán)執(zhí)行董事、華大智造首席執(zhí)行官牟峰告訴記者，如今，完成一個(gè)人的全基因組測(cè)序只需不到1天的時(shí)間，成本也只要不到600美元?；驕y(cè)序的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

“基因測(cè)序技術(shù)在臨床和科研上有著廣泛的應(yīng)用。”華大智造首席運(yùn)營(yíng)官蔣慧介紹，比如唐氏綜合征是我國(guó)發(fā)生率很高的出生缺陷之一，35歲以上的育齡婦女一般要做羊水穿刺來(lái)檢查染色體核型，但羊水穿刺有一定感染甚至流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。采用基因測(cè)序技術(shù)可通過(guò)無(wú)創(chuàng)方式進(jìn)行唐氏綜合征等幾種染色體異常的篩查，能在低風(fēng)險(xiǎn)的條件下避免發(fā)生出生缺陷。

專(zhuān)家介紹，臨床上可以通過(guò)檢查基因的序列，并與健康人的參數(shù)進(jìn)行對(duì)比，判斷這些序列是否改變，進(jìn)而找出可引起疾病的變異基因；相關(guān)技術(shù)在腫瘤治療、尋找傳染病致病原、指導(dǎo)個(gè)體化用藥等方面有明顯效果。

華大集團(tuán)理事長(zhǎng)楊煥明院士曾擔(dān)任國(guó)際人類(lèi)基因組計(jì)劃中國(guó)協(xié)調(diào)人，他這樣評(píng)價(jià)基因測(cè)序的意義：有了人類(lèi)基因組圖譜，人類(lèi)對(duì)自身就會(huì)有比較全面的了解。了解了基因，就能找到新的診斷和治療疾病的方法。

通過(guò)技術(shù)引進(jìn)和集成創(chuàng)新，把“黑鐵塔”轉(zhuǎn)化成桌面式產(chǎn)品

就像信息處理離不開(kāi)計(jì)算機(jī)一樣，大規(guī)模讀取生命“源代碼”需要先進(jìn)的技術(shù)設(shè)備。在基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)，作為上游基礎(chǔ)設(shè)施的基因測(cè)序儀，為相關(guān)應(yīng)用提供了關(guān)鍵的技術(shù)支撐，但它的生產(chǎn)制造難度極大。

“基因測(cè)序儀是光學(xué)、機(jī)械、電子、流體、化學(xué)、物理、分子生物學(xué)、信息軟件等多學(xué)科的結(jié)合，測(cè)序儀的研發(fā)生產(chǎn)，需要融合很多新技術(shù)。”牟峰說(shuō)。

人口基數(shù)大、大數(shù)據(jù)的應(yīng)用，是我國(guó)基因產(chǎn)業(yè)發(fā)展優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，我國(guó)基因測(cè)序市場(chǎng)發(fā)展迅速，但“重應(yīng)用、輕研發(fā)”傾向，使我國(guó)在測(cè)序儀研發(fā)領(lǐng)域上基本一片空白。

與此同時(shí)，個(gè)別外國(guó)企業(yè)在測(cè)序儀研發(fā)領(lǐng)域?qū)＠姸?，形成了?yán)密的保護(hù)體系，獲得了市場(chǎng)壟斷地位。華大基因一度是世界基因測(cè)序儀市場(chǎng)上的最大買(mǎi)家。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在2012年。當(dāng)時(shí)一直購(gòu)買(mǎi)某國(guó)外品牌測(cè)序儀的華大基因忽然發(fā)現(xiàn)，試劑耗材的報(bào)價(jià)一下漲了幾倍，不僅新儀器難以購(gòu)買(mǎi)，廠家也不再維修舊儀器。

華大智造執(zhí)行副總裁劉健說(shuō)，我們雖然擁有很多進(jìn)口的測(cè)序儀，但對(duì)測(cè)序儀的處置卻沒(méi)有完全自主權(quán)，國(guó)外廠商規(guī)定的一些條款也不合理。

“我們?cè)Ｍ麑⒒蚪M計(jì)劃中獲得的技術(shù)和成果向醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化，但得不到儀器所屬企業(yè)的許可和支持。”蔣慧說(shuō)。

2013年，測(cè)序儀器制造商CG公司計(jì)劃出售。這家公司擁有先進(jìn)的生化測(cè)序原理和技術(shù)，但彼時(shí)CG公司面臨困境：研發(fā)的超大型設(shè)備雖然擁有極高的通量，但每臺(tái)售價(jià)高達(dá)1200萬(wàn)美元，極為昂貴，且與當(dāng)時(shí)技術(shù)應(yīng)用的趨勢(shì)不符，市場(chǎng)不買(mǎi)賬。

抓住時(shí)機(jī)，華大智造收購(gòu)CG。“最初，我們拿到CG的樣機(jī)重達(dá)2噸，是個(gè)名副其實(shí)的‘黑鐵塔’。”蔣慧說(shuō)，為了讓產(chǎn)品進(jìn)入更多研究機(jī)構(gòu)和臨床應(yīng)用，后來(lái)做了很多技術(shù)和理念上的轉(zhuǎn)變，把“黑鐵塔”轉(zhuǎn)化成了輕巧的桌面式產(chǎn)品。

在此基礎(chǔ)上，華大智造持續(xù)創(chuàng)新：開(kāi)發(fā)了DNA納米球、聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)和單管長(zhǎng)片段建庫(kù)技術(shù)；找到了萬(wàn)里挑一的測(cè)序酶，使生化反應(yīng)時(shí)間縮短到1分鐘內(nèi)……

依托自有技術(shù)路線(xiàn)，研發(fā)出一系列測(cè)序核心技術(shù)和產(chǎn)品，用戶(hù)擴(kuò)大到16個(gè)國(guó)家和地區(qū)

目前，華大智造累計(jì)投入研發(fā)經(jīng)費(fèi)超過(guò)50億元，在一批關(guān)鍵核心技術(shù)上取得突破，實(shí)現(xiàn)了測(cè)序技術(shù)源頭式專(zhuān)利布局，申請(qǐng)技術(shù)專(zhuān)利580余項(xiàng)，其中PCT專(zhuān)利80余項(xiàng)。此外，成功研發(fā)出相匹配的測(cè)序試劑、材料、生化反應(yīng)體系等一系列的核心技術(shù)和產(chǎn)品。

“比如，在關(guān)鍵測(cè)序技術(shù)方面，傳統(tǒng)的PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）測(cè)序方法是把DNA雙鏈像筷子一樣分開(kāi)，再用每根筷子去復(fù)制，1變2、2變4……最終完成指數(shù)級(jí)的擴(kuò)增。但這種方法也存在問(wèn)題，只要一個(gè)環(huán)節(jié)出錯(cuò)，后面都會(huì)出錯(cuò)。”華大智造測(cè)序儀產(chǎn)品經(jīng)理汪婧婧介紹，“我們研發(fā)的DNA片段滾環(huán)擴(kuò)增方式始終‘復(fù)印’的是原版DNA，就像用轉(zhuǎn)筆刀削鉛筆一樣，能有效消除擴(kuò)增錯(cuò)誤的積累，提高了測(cè)序的準(zhǔn)確度。”

另一方面，華大智造研發(fā)了新一代單管長(zhǎng)片段建庫(kù)技術(shù)，可獲得長(zhǎng)達(dá)300KB的長(zhǎng)片段基因組信息，對(duì)于推動(dòng)高精度基因組測(cè)序在科研和產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用具有重要意義。

依托自有技術(shù)路線(xiàn)，自2015年以來(lái)，華大智造基因測(cè)序儀的全球裝機(jī)量已超過(guò)1100臺(tái)，覆蓋16個(gè)國(guó)家和地區(qū)，用戶(hù)超過(guò)300家；發(fā)表高水平科研論文300余篇。哈佛醫(yī)學(xué)院基因組研究中心主任喬治·丘奇說(shuō)：“有了核心技術(shù)，華大智造能夠?qū)崿F(xiàn)測(cè)序價(jià)格可負(fù)擔(dān)，且測(cè)序錯(cuò)誤率基本為零。”

談及公司的創(chuàng)新基因，牟峰認(rèn)為：“我們成立3年，有員工近千人，研發(fā)人員比例超過(guò)50%。他們既有生命科學(xué)方面的專(zhuān)家，也有光學(xué)、機(jī)械等專(zhuān)業(yè)的人才，融合創(chuàng)新能力強(qiáng)。”

目前，華大智造在上游儀器、試劑、軟件三方面均有研發(fā)和生產(chǎn)能力，這在國(guó)際上極為少有。2017年，華大智造與中科院長(zhǎng)春光機(jī)所投資成立了長(zhǎng)光華大基因測(cè)序設(shè)備（長(zhǎng)春）有限公司，開(kāi)展基因測(cè)序儀等儀器設(shè)備的研發(fā)生產(chǎn)。“我們相信跨界的技術(shù)應(yīng)用會(huì)改變這個(gè)行業(yè)，高度重視技術(shù)在創(chuàng)新過(guò)程中的融合。”劉健說(shuō)。

“現(xiàn)代科技的發(fā)展實(shí)踐表明，誰(shuí)在工具上率先實(shí)現(xiàn)了突破，誰(shuí)就能獲得科技的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。”牟峰說(shuō)，“過(guò)去在很多領(lǐng)域我們都是跟隨，但是在生命科學(xué)時(shí)代，我們?cè)谝婚_(kāi)始就與世界基本同步，所以更要盡快補(bǔ)齊關(guān)鍵核心技術(shù)短板，做出引領(lǐng)性的成果。”

當(dāng)年，楊煥明和同事們參與了人類(lèi)基因組計(jì)劃，并承擔(dān)了1%的測(cè)序任務(wù)，就是這“1%”，使我國(guó)成為這一劃時(shí)代科學(xué)創(chuàng)舉中唯一的發(fā)展中國(guó)家。“‘1%測(cè)序項(xiàng)目’使我國(guó)具備自己的、接近世界水平的基因組的強(qiáng)大實(shí)力，相信我們通過(guò)進(jìn)一步的自主創(chuàng)新，將為21世紀(jì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來(lái)光明和希望。”楊煥明說(shuō)。